大学在学中から演劇評論家を志望し、雑誌『演劇界』嘱託となる。同人誌『白痴群』、第15次『新思潮』に参加。56年に『地唄』が文學界新人賞候補、ついで芥川賞候補となり一躍文壇デビューを果たした。初期には主として日本の古典芸能を題材とした短編が多いが、59年、自らの家系をモデルとした長編『紀ノ川』で小説家としての地位を確立した。

　62年、神彰（興行師。離婚→他人と再婚後に居酒屋チェーン「北の家族」を経営）と結婚。長女として有吉玉青をもうけるが、神の事業の失敗により64年に離婚した。

　70年代に入ると、代表作となる『恍惚の人』や『複合汚染』が大きな反響を呼び、いわゆる「社会派」的イメージが定着した。その流れの中で、第10期中央教育審議会委員に任命されたほか、参院選全国区に出馬した市川房枝の応援や、「四畳半襖の下張」裁判の弁護側証人として東京地裁で証言するなどの社会的活動も行った。また、しばしば国内外へ取材旅行に出かけ、59年-60年にかけてロックフェラー財団の奨学金を得てニューヨーク州のサラ・ローレンス大学に9ヶ月間留学、70年 - 71年にはハワイ大学で半年間「江戸後期の戯曲文学」を講義している。

　特に中国との縁が深く、61年には亀井勝一郎・井上靖・平野謙・吉川英治らと国交回復前の中華人民共和国を訪問し、以後たびたび招待された。65年には天主教（中国におけるカトリックを指す）調査のため半年滞在し、78年には『有吉佐和子の中国レポート』執筆のため人民公社に入っている。このほか、68年には友人の文化人類学者畑中幸子が調査中だったニューギニア山中の村を訪れている。

　84年8月30日未明、急性心不全のため都内の自宅で死去。53歳だった。